随机邻居嵌入(t-SNE)图,我们发现这些基因在4Gy-RT后在气道上皮/棒状细胞簇中显著上调(图3b)。
棒状细胞分泌体与联合治疗的疗效有关
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无论采用哪种耗竭方法,携带HKP1的肺对4Gy-RT的免疫反应均明显减弱,表现为T细胞向肿瘤胰岛的浸润显著减弱,效应细胞因子的产生减少(CD4+T细胞中的干扰素-γ/肿瘤坏死因子-α和CD8+T细胞中的GzmB)(图4C和扩展数据图6d)。值得注意的是,在HKP1荷瘤小鼠中,棒状细胞缺陷取消了联合治疗的疗效(图4d)。
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电子显微镜对棒状细胞的进一步表征显示,与对照组相比,从4Gy-RT治疗的肺中分离出的棒状细胞中分泌囊泡的数量增加(扩展数据图8a,b)。我们推测放疗后棒状细胞的分泌可能在提高ICIs疗效中起作用。为了解决这个问题,我们使用Scgb1a1-CreERTM/Snap23Flox/Flox转基因小鼠(简称Scgb1a1cre/Snap23fl/fl)阻止棒状细胞分泌蛋白进入肺TME。突触体相关蛋白23(SNAP23)是SNARE复合体的关键成分,它介导细胞内囊泡融合到膜上,调节胞吐。他莫昔芬治疗Scgb1a1cre/Snap23fl/fl小鼠允许有条件的棒状细胞特异性缺失Snap23基因(图5a),而不改变细支气管的完整性(扩展数据图8c)。对支气管肺泡灌洗液(BALF)的分析证实,与野生型对照相比,4Gy-RT治疗的Scgb1a1cre/Snap23fl/fl小鼠的棒状细胞分泌组成分CC10显著减少(图5b)。与棒状细胞消融一致,SNAP23缺乏抑制了HKP1肺对4Gy-RT反应中T细胞的浸润和激活(图5c和扩展数据图8d)。
棒状细胞减少促肿瘤炎症
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球状细胞缺陷(DT治疗)小鼠的肺显示髓系/淋巴细胞比率增加(Mye/LYM,对照组和DT治疗小鼠分别为和,图6a)。此外,杆状细胞缺陷肺中的髓样细胞表现出炎症介质的表达增加,如IL1b、PTGS2和TNF(图6b),据报道它们可以抑制适应性抗肿瘤免疫。我们推测这些棒状细胞介导的TME改变可能影响了T细胞效应器的表型。使用基于图形的分类,T细胞被分成9个簇(图6c),每个簇的功能状态根据它们的特征基因来确定(图6c和补充表2)。我们观察到效应T细胞簇(C5)显示细胞因子、效应分子(干扰素-γ和肿瘤坏死因子)和T细胞活化标志物(PDCD1和)表达增加,
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